Le danger, que faisaient peser sur Rome les troupes du duc d'Albe, ne permit pas de réaliser l'entreprise. En compensation, le pape nomma, parmi les nouveaux cardinaux créés le 15 mars 1557, deux cousins de Catherine, Laurent Strozzi et Bernard Salviati. Ce geste ne suffisait pas à rassurer les Français sur les dispositions du paie à leur égard .
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L'ennemi à abattre était le cousin et ami d'enfance de Catherine, Côme de Médicis, fils de Maria Salviati et de Jean des Bandes Noires. Il s'était emparé du pouvoir à Florence après l'assassinat d'Alexandre de Médicis par Lorenzino, son cousin (5 février 1537).