Dès sa naissance, ses 3939 kilomètres entrent dans l'histoire avec des dizaines de milliers de paysans qui fuient le Dust Bowl et gagnent la Californie.
Durant la guerre, des milliers de soldats la parcourent pour s'entraîner dans le désert de Mo-have. Dès 1945, ils la retrouvent pour leurs vacances ou pour gagner la terre du miel et du lait.
Bobby Troup immortalise la route 66 avec sa chanson "Getyour kicks on Route 66.
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