Plusieurs versions ont été données de sa vie. Fils de tisserand génois il arrive en 1476 au Portugal. Il s’y marie et étudie la cartographie. Il soumet son projet de trouver une route vers les Indes par l’Ouest à Jean II du Portugal, aux rois d’Angleterre et de France sans succès. Seule la reine de Castille en lui donnant le titre d’amiral lui confie une flotte de trois caravelles.
Il quitte Palos le 3 août 1492. Le 12 octobre il atteint les Grandes Antilles. De retour le 15 mars 1493 il est nommé vice-roi et repart aussitôt pour le Nouveau Monde. Il découvre la Guadeloupe, la Jamaïque, Cuba.
Des erreurs dans son administration, sa rigueur vis-à-vis des indigènes le destitueront de son titre de vice-roi. Il mourra dans la misère après un quatrième voyage le long des côtes de l’Amérique centrale.